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欧米規制/ICH Q3EをふまえたE&L(Extractables&Leachables)試験の分析手法・安全性評価/管理閾値とリスク管理 ～医薬品包装・容器/凍結乾燥製剤/バイオ・シングルユース/医療機器～ 発刊日2025年5月29日 体裁B5判並製本 137頁 価格(税込)46,200円 (定価:本体42,000円+税4,200円) 送料当社負担 ISBNコード978-4-86428-340-3 ■ 本書の3つの重要ポイント 1. E&L試験の各種分析手法(GC/MS・LC/MS・ICP) 2. 安全性評価・管理閾値とリスク管理の考え方・算出方法 3. FDAによるE&Lに関する重要事項と指摘事項 ■ E&Lにおける欧米の規制要件 ICH-Q3E: 医薬品及び生物製剤のE&Lガイドラインの重要ポイント EMAガイダンス、欧州薬局方(EP)、米国薬局方(USP)、FDA ワーキンググループ: PQRI、BPSA、BPOG ■ 分析手法 【GC/MS】 揮発性有機化合物及び半揮発性有機化合物の推定 【LC/MS】 不揮発性有機化合物及び一部の半揮発性有機化合物の推定 【ICP質量分析計】 無機化合物の定量、要求感度をクリア ■ 安全性評価・管理閾値とリスク管理 ICH Q3Eガイドライン(検討中)やPQRI文書、EMAのReflection paperを参考に、E&Lの安全性評価の基本的な考え方を解説 変異原性・変異原性発がん性の評価 TTC以下で適切に管理・Acceptable intake(AI)の個別算出 許容量設定に十分なデータが得られない場合 デフォルト許容量としてTTCの適用～経口投与、注射投与、吸入投与、皮膚投与など 許容量設定に十分なデータが得られる場合 ICH Q3Eでは、ICH Q3Dで導入されたAcceptable level(AL)と同様の考え方により、製品特異的な許容量の導入を議論 許容量設定の基本的な考え方 毒性試験データを精査し重要な毒性を特定、Point of departure(POD)を特定、種間及び個体間の変動性、毒性の重篤度に対して修正係数を適用 ■ バイオ医薬品:シングルユース・凍結乾燥製剤 【シングルユース】 製造に用いられた化学物質(ポリマーや添加剤)及びその派生物質(酸化物など)の影響とリスク評価を解説。FDAはワーストケースを想定した試験を重要視 【凍結乾燥製剤】 EMAのガイドラインでデシジョンツリーアプローチを採用。凍結乾燥製剤ではリスク評価が必要になる可能性を言及 ■ 医療機器におけるE&L試験 化学分析を中心とした医療機器におけるE&L試験分析による安全性評価手法の考え方を紹介。毒性学的リスクアセスメント:ハザードを事前に評価し、リスクについて予防を図るためのリスクアセスメント方法を解説 ■ ICH-Q3Eの重要ポイント 1. 容器施栓系・デリバリーデバイスの評価 プレフィルドシリンジを含む容器施栓系、定量吸入器・ペン型注射器を含むDelivery devicesの評価とLeachables安全性閾値の整備 2. リスク管理と製造設備評価 品質及び安全性のリスク特定・評価・管理、シングルユースシステムを含む医薬品製造設備の評価 3. 試験実施と管理戦略 ExtractablesとLeachables及びsimulation studyの実施内容、管理戦略、ライフサイクルマネジメント及び変更管理 ■ 欧米規制の動向 ICHからICH-Q3EとしてE&Lガイドラインが2020年6月30日付けで発表、2020年7月10日に委員会承認されているが最終ガイドラインには至っておらず、今後の動向を注視する必要があります。日本ではガイドラインはまだありませんが、EUや米国では規制当局によってガイドラインが定められており、医薬品輸出には各国の規制に準ずる必要があります ■ 分析法の詳細 GC/MS: 検出ピークについて保持時間だけでなく質量電荷比(m/z)情報が得られ、マススペクトルから化合物を推定。揮発性・半揮発性有機化合物の推定が可能 LC/MS: 保持時間とm/z情報で未知化合物を推定。不揮発性有機化合物及び一部の半揮発性有機化合物の推定が可能 ICP質量分析計: ICH-Q3Dを参照し、元素不純物試験と同等以上の感度が要求。無機化合物の定量が可能 ■ 安全性評価の基本 欧米では米国FDA、USP、PQRI、ELSIEなどが独自に文書を作成・公表していますが、国際的に調和されたガイドラインは存在しません。本書ではPQRI文書や2024年12月公開のEMAのReflection paperを参考に、E&Lの安全性評価の基本的な考え方を解説 ■ シングルユースにおけるE&L Extractables(抽出物)は過酷条件下で内容液に移行する不純物、Leachables(浸出物)は実際の使用条件下で内容液に移行する不純物です。これらはプラスチックの主成分であるポリマーや添加剤、その派生物質です。E&Lは患者の健康に影響を与える可能性があるため、必要かつ可能な範囲で特性を明らかにし、適切な管理範囲を設定する必要があります ■ 凍結乾燥製剤の留意点 USP 1664に概説されているFDA規制ガイダンスでは、投与形態と投与経路に基づいてE&Lリスクを分類。凍結乾燥医薬品は固体状態での保管中のリスクは低いですが、再溶解段階でリスクが大幅に高まります。FDAは様々な条件下でLeachablesが許容安全限度内にとどまるよう、ワーストケース想定試験を重要視 ■ 医療機器の毒性学的リスクアセスメント ハザードはヒトの健康に不利益な影響を及ぼす原因となり得る要素、リスクはその発生確率及び重大さの組合せです。ハザード検出及びリスク評価には、実使用条件を模したLeachables及び徹底・過酷抽出(Extractables)の実施が必要。本書ではハザードを事前に評価し、リスクについて予防を図るためのリスクアセスメント方法を説明 ■ FDA要求と指摘事項 FDAがE&Lに関して特に注目している重要事項を紹介するとともに、実際にあった指摘事項の例を用いて解説します